Drei Freunde wachsen in einem Barrio im Los Angeles der 70er Jahre auf. Paco will Boxer werden, entscheidet sich nach einem einschneidenden Erlebnis für eine Karriere als Cop; Cruz flüchtet sich nach einer brutalen Schlägerei in die Drogenabhängigkeit; und Miklo, der Cruz mit einem Mord rächt, arbeitet sich im Gefängnis in der Hierarchie nach oben. Wieder auf freiem Fuß treffen er und Paco, die einstigen Blutsbrüder, bei einem Drogendeal aufeinander.

East Los Angeles, Anfang der Siebziger: In der Latino-Szene herrscht das brutale Gesetz der Straße. Bandenkämpfe sind an der Tagesordnung, als der gerade auf Bewährung freigelassene Hitzkopf Miklo (DAMIAN CHAPA) nach Hause zurückkehrt. Im Barrio, in dem er aufgewachsen ist, erwarten ihn seine engsten Freunde, die Halbbrüder Paco (BENJAMIN BRATT) und Cruz (JESSE BOREGO). Paco ist eine taffer Möchtegern-Boxer, Cruz ein Künstler, der sich als Autolackierer durchschlägt. Für Miklo, der zwar eine weiße Hautfarbe, jedoch den Stolz eines Latinos hat, ist es eine große Ehre, endlich in die Gang aufgenommen zu werden, der Cruz und Paco schon lange angehören. Von nun an sind die drei Blutsbrüder, die meinen, die Welt gehöre ihnen. Als Mitglieder einer verfeindeten Bande in ihrem Territorium Randale machen, kommt es zu einer brutalen Konfrontation, bei der Cruz, Paco und Miklo flüchten können. Doch kurze Zeit später trifft Cruz die grausame Rache der rivalisierenden Gang: Er wird so brutal zusammengeschlagen, dass er später nur noch am Stock laufen kann. Seine Freunde schwören Rache und lauern der Bande auf. Es kommt zu einem blutigen Kampf, bei dem sich die Ereignisse überschlagen: ein Bandenmitglied wird getötet und Miklo angeschossen. Auf dem Weg ins Krankenhaus werden Paco und Miklo nach einer spektakulären Verfolgungsjagd schließlich von der Polizei gestellt. Von nun an ist für die drei Freunde nichts mehr, wie es war: Ihre Gewaltbereitschaft reißt sie auseinander und besiegelt ihre Lebenswege auf ganz unterschiedliche Weise: Paco verpflichtet sich beim Militär, um dem Knast zu entgehen, Miklo wird zu einer langen Gefängnisstrafe in San Quentin verurteilt, und Cruz, der Krüppel, flüchtet in die Welt der Drogen. In San Quentin lernt Miklo bald, dass hinter den Gefängnismauern eigene Gesetze herrschen, denen er sich zu beugen hat, um überhaupt zu überleben. Auch hier bestimmen rivalisierende Banden das Leben: die BGA, die "Black Gorilla Army", die "weiße" AV und La Onda, die Latino-Gang, von denen jede alles daran setzt, den Drogenhandel im Gefängnis zu beherrschen. Als Latino will Miklo unbedingt La Onda angehören. Doch Weiße werden in ihren Reihen nicht akzeptiert, es sei denn, Miklo würde einen Mord für sie begehen. Darum bringt Miklo den schmierigen Küchenchef Big Al (LANNY FLAHERTY), einen mächtigen Drahtzieher, um und wird so zum Mitglied der La Onda. Deren Leitgedanke lautet "Blood in, Blood out" - "Leben oder Sterben". Unterdessen ist Cruz zu einem bedeutenden Maler geworden. Doch trotz seines beruflichen Aufstiegs beherrscht ihn das Heroin immer noch. Als sein kleiner Bruder sich eine Spritze setzt und stirbt, während er im Rausch auf dem Sofa liegt, wendet sich seine Familie von ihm ab. Hochverschuldet beginnt Cruz, Bilder des Todes zu malen. Acht Jahre später hat Paco die Seiten vollends gewechselt: Er ist jetzt Polizist und arbeitet als Undercover-Agent im Drogengeschäft. Miklo bemüht sich unterdessen um eine vorzeitige Entlassung auf Bewährung, die mehrfach abgelehnt wird, bis ein Fernstudium den Erfolg bringt. Miklo kommt in einer schäbigen Absteige unter, in der auch andere seiner Knast-Genossen hausen. Endlich frei, nutzt Miklo sofort die Gelegenheit, Cruz wiederzusehen. In Miklos Wohnung werden sie beide Zeuge eines krummen Geschäftes, das einige seiner Kumpanen gerade aushecken: Ein Geldtransporter soll überfallen werden. Miklo wittert seine Chance und reißt den Job an sich. Doch seine ehemaligen Mithäftlinge wissen sich zu wehren und geben der Polizei einen Tip. Als der Überfall losgeht, liegen Paco und ein Kollege bereits auf der Lauer. Sofort erkennen sie die Lage und eröffnen das Feuer auf die Ganoven. Es kommt schließlich zu einer tragischen Konfrontation: Paco steht Miklo gegenüber. Hin- und hergerissen zwischen Berufsethos und Freundschaft, schießt Paco seinem flüchtenden Freund in die Beine. Miklo verliert dadurch ein Bein. Miklo wird nach San Quentin zurück gebracht, wo der Krieg zwischen den Banden zu eskalieren droht. Eine Gang versucht die andere aus dem Drogengeschäft zu drängen. Miklo will jetzt nichts lieber als den Kampf. Als der Führer der La Onda umgebracht wird, schwören die Latinos Rache - allen voran Miklo, der sich in der Hierachie jetzt ganz nach oben gearbeitet hat. Er versucht, die Banden gegeneinander auszuspielen, um am Ende als glorreicher Sieger da zu stehen. Sechs Monate später versöhnt sich Cruz mit seinen Eltern und seinem Bruder Paco. Doch die Versöhnung wird von einem brutalen Angriff überschattet. Miklo gibt den Startschuß für ein großes Massaker innerhalb und außerhalb der Gefängnismauern, das 17 Menschen mit ihrem Leben bezahlen. Wütend sucht Paco das Gespräch mit Miklo, doch die beiden alten Freunde gehen in Hass auseinander. Die Polizei setzt jetzt alles daran, La Onda zu zerschlagen. Die Mitglieder der Bande sollen getrennt und in andere Gefängnisse gebracht werden. Doch Miklo beschwört seine Männer, in ihren neuen Gefängnissen auch jeweils Banden aufzubauen, um La Onda zu einer unschlagbaren Macht im Südosten des Landes werden zu lassen. Weitere Jahre vergehen. Cruz führt seinen Bruder Paco zu einer großen Brücke, unter der ein überdimensionales Wandbild die Freunde als ausgelassene Jugendliche zeigt - zu einer Zeit, als sie ihre Unschuld noch nicht verloren hatten und noch nicht ahnten, was aus ihnen und ihrer Freundschaft werden würde. Paco ist hin- und hergerissen zwischen dem überwältigenden Hass, den er für Miklo empfindet, und den Schuldgefühlen, die ihn plagen, weil er ihn zum Krüppel geschossen hat. Cruz hat seine Heroinsucht überwunden, und kann Paco davon überzeugen, dass für sie nur eines zählt: die Blutsbande der Familie. Lachend und scherzend boxen die beiden am Ufer miteinander - gerade so, als wären sie wieder die Kinder von damals...